-----SISTEMA DOPAMIRNEGICO-----

Dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) es una hormona y neurotransmisor producido en una amplia variedad de animales, incluyendo tanto vertebrados como invertebrados. Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central.

En el sistema nervioso, la dopamina cumple funciones de neurotransmisor, activando los cinco tipos de receptores de dopamina – D1, D2, D3, D4 y D5, y sus variantes. La dopamina es producida en muchas partes del sistema nervioso, especialmente en la sustancia negra. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Su función principal en éste, es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.

Como fármaco, actúa como simpaticomimético (emulando la acción del sistema nervioso simpático) promoviendo el incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, a su vez, puede producir efectos deletéreos como taquicardia o hipertensión arterial. Sin embargo, a causa de que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su administración como droga no afecta directamente el Sistema Nervioso Central.

La disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro en pacientes con enfermedades como la Enfermedad de Parkinson y la Distonía en respuesta a Dopa, L-Dopa (Levodopa), que es el precursor de la dopamina, puede ser dado porque este último cruza la barrera hematoencefálica; en la Enfermedad de Parkinson la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y que proyectan hacia los ganglios basales conlleva a lesiones tisulares que terminan en la pérdida del control de los movimientos a cargo del Sistema Nervioso.


Historia
La dopamina fue descubierta por Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp en el Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia, en 1952. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa).[1] Arvid Carlsson fue premiado con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2000 al probar que la dopamina no es solo un precursor de la adrenalina y de la noradrenalina sino también un neurotransmisor.

La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barrer y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra.[2]

Bioquímica
Nombre y Familia
La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" y su abreviatura es “DA”.

Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores.

Biosíntesis
La dopamina es biosintetizada en el cuerpo (principalmente por el tejido nervioso en la médula de las glándulas suprarrenales) primero por la hidroxilación de los aminoácidos L-tirosina a L-Dopa mediante la enzima tirosina 3-monooxigenasa, también conocida como tirosina hidroxilasa, y después por la decarboxilación de la L-DOPA por la L-aminoácido aromático decarboxilasa (que se refiere frecuentemente a la dopa decarboxilasa).[3] En algunas neuronas, la dopamina es procesada hacia norepinefrina por la dopamina beta-hidroxilasa.

En neuronas, la dopamina es empaquetada después de la síntesis en vesículas, las cuales son luego liberadas en la sinapsis en respuesta a la acción potencial presináptica.

Inactivación y Degradación
La dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada enzimáticamente por la catecol-O-metil transferasa (COMT) y la monoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesículas para su reutilización.

La dopamina también es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis, y de regular la presión sanguínea.

Funciones en el Sistema Nervioso
La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la cognición, la actividad motora, la motivación y la recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, el humor, la atención, y el aprendizaje.

Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del hipotálamo.

Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando una recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree, proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de dopamina es usado como una señal instructiva.

En insectos, un sistema de recompensa similar existe, usando octopamina, un químico similar a dopamina.[4]

Anatomía
Las neuronas dopaminérgicas forman un sistema neurotransmisor que se origina en la parte compacta de la sustancia negra, el área tegmental ventral (VTA) y el hipotálamo. Sus axones son proyectados a través de varias áreas del cerebro mediante estas vías principales:

Vía mesocortical
Vía mesolímbica
Vía nigrostriatal
Vía tuberoinfundibular
Esta inervación explica muchos de los efectos de activar este sistema dopaminérgico. Por ejemplo, la vía mesolímbica conecta el VTA y el núcleo accumbens, ambos son centrales al sistema de recompensa cerebral.[5]

Movimiento
Mediante los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5, la dopamina reduce la influencia de la vía indirecta, e incrementa las acciones de la vía directa involucrando los ganglios basales. La biosíntesis insuficiente de dopamina en las neuronas dopaminérgicas pueden causar la Enfermedad de Parkinson, en la cual una persona pierde la habilidad para ejecutar movimientos finos y controlados. La activación fásica dopaminérgica parece ser crucial con respecto a una duradera codificación interna de habilidades motoras (Beck, 2005).

Cognición y corteza frontal
En los lóbulos frontales, la dopamina controla el flujo de información desde otras áreas del cerebro. Los desórdenes de dopamina en esta región del cerebro pueden causar un declinamiento en las funciones neurocognitivas, especialmente la memoria, atención, y resolución de problemas. Las concentraciones reducidas de dopamina en la corteza prefrontal se piensa contribuyen al déficit en el desorden de atención. Por el contrario, la medicación anti-psicótica actúa como antagonista de la dopamina y es usada en el tratamiento de los síntomas positivos en esquizofrenia.

Regulación de la secreción de prolactina
La dopamina es el principal regulador neuroendocrino de la secreción de prolactina desde la hipófisis anterior. La dopamina producida por las neuronas en el núcleo arcuato del hipotálamo es secretada a los vasos sanguíneos hipotálamo-hipofisiarios en la eminencia media, la cual supla la hipófisis. Las células lactotropas que producen prolactina, en ausencia de dopamina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe su secreción. Así, en el contexto de la regulación de la secreción de prolactina, la dopamina es ocasionalmente llamada Factor Inhibidor de Prolactina (PIH), o prolactostatina. La prolactina también parece inhibir la liberación de dopamina, como un efecto posterior al orgasmo, y es principalmente responsable del Período Refractario.

Motivación y placer
Refuerzo
La dopamina es comúnmente asociada con el sistema del placer del cerebro, suministrando los sentimientos de gozo y refuerzo para motivar una persona proactivamente para realizar ciertas actividades. La dopamina es liberada desde neuronas situadas en el área tegmental ventral (ATV) hasta estructuras como el núcleo accumbens, la amígdala, el área septal lateral, el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo olfatorio y el neocórtex mediante las proyecciones que tiene el ATV sobre estas estructuras. Participa en experiencias naturalmente recompensantes tales como la alimentación, el sexo,[6] [7] algunas drogas, y los estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. Esta teoría es frecuentemente discutida en términos de drogas tales como la cocaína, la nicotina, y las anfetaminas, las cuales parecen llevar directa o indirectamente al incremento de dopamina en esas áreas, y en relación a las teorías neurobiológicas de la adicción química, argumentando que esas vías dopaminérgicas son alteradas patológicamente en las personas adictas. Sin embargo, según estudios recientes existe una relación en la alteración en los niveles de dopamina producidas por el tabaco y un decremento del riesgo de contraer Parkinson, pero los mecanismos de tal relación aún no se encuentran determinados.[8]

Inhibición de la recaptación, expulsión
Sin embargo, cocaína y anfetamina influyen sobre distintos mecanismos. La cocaína es un bloqueador [del transportador de la dopamina] que inhibe competitivamente la recaptación de la dopamina para aumentar el periodo de vida de la dopamina y producir una sobreabundancia de dopamina (un aumento de hasta el 150%)dentro de los parámetros de los neurotransmisores de la dopamina.

Al igual que la cocaína, las anfetaminas incrementan la concentración de dopamina en el espacio [sináptico], pero por medio de un mecanismo distinto. Las anfetaminas tienen una estructura similar a la dopamina y pueden por tanto penetrar en el botón terminal de la neurona presináptica por medio de sus transportadores de dopamina, así como difundiéndose a través de la [membrana neural] directamente. Al entrar en la neurona presináptica, las anfetaminas fuerzan a las moléculas de dopamina a salir de su [vesícula] de almacenamiento y las expulsan al espacio sináptico haciendo funcionar a la inversa a los transportadores de dopamina.

El papel de la dopamina en la experiencia del placer ha sido cuestionado por varios investigadores. Se ha argumentado que la dopamina está más asociada al deseo anticipatorio y la motivación (comúnmente denominados "querer") por oposición al placer consumatorio real (normalmente denominado "gustar")

La dopamina no es liberada al encuentro de estímulos desagradables o aversivos, y así motiva hacia el placer de evitar o eliminar los estímulos desagradables.

Estudios en animales
Lo que se sabe sobre la dopamina en cuanto a su papel en la motivación, el deseo y el placer, se obtuvo de estudios realizados en animales. En uno de estos estudios, a las ratas se les extrajo la dopamina hasta en un 99% en el nucleus accumbens y neostriatum usando 6-hidroxidopamina. -->[9] Con esta gran reducción de dopamina, las ratas ya no pudieron alimentarse por su propia voluntad. Los investigadores las alimentaron de manera forzada y notaron las expresiones faciales que indicaban si les agradaba o no. Concluyeron que la reducción de dopamina no disminuye el placer de consumo, sólo el deseo de comer. En otro estudio, ratones con la dopamina incrementada mostraron un mayor deseo, pero no gustó por recompensas agradables. -->[10]

Drogas reductoras de dopamina en seres humanos
En humanos, sin embargo, las drogas que reducen la actividad de la dopamina (neurolepticos, e.g., algunos antipsicóticos) han mostrado también reducir la motivación, así como provocar anhedonia (incapacidad para experimentar placer).[11] Contrariamente los agonistas de D2/D3 pramipexole and ropinirole tienen propiedades anti-anhedónicas, lo que ha sido estimado midiendo a través de la Escala del Placer de Snaith-Hamilton.[12] (La Escala del Placer de Snaith-Hamilton, fue introducida en Inglaterra en 1995 para auto-evaluar la anhedonia en pacientes psiquiátricos.)

Transmisión cannabinoide y opioide
Los Opioides y cannabinoides, en lugar de transmitir la dopamina pueden modular el placer de los alimentos y la palatabilidad (sabor).[13] Esto podria explicar porque en los animales' el "sabor" de la comida es independiente de la concentracion de dopamina en el cerebro. Otros placeres, sin embargo, pueden estar mas asociados con la dopamina. Un estudio informó que tanto la anticipación como la consumación de la conducta sexual (machos) fueron interrumpidas por receptores antagonistas de DA.[14] La libido puede ser incrementada por drogas que afectan a la dopamina, pero no por otras que afecten a los péptidos opioides o de otros neurotransmisores.

Socialización
La sociabilidad se encuentra también muy ligada a la neurotransmisión de dopamina. Una baja captabilidad de dopamina es frecuentemente encontrada en personas con ansiedad social. Características comunes a la esquizofrenia negativo (apatía, anhedonia) son importantes en relación al estado hipodopaminérgico en ciertas áreas del cerebro. En instancias de desorden bipolar, sujetos maníacos pueden ser hipersociales, al igual que también pueden ser hipersexuales. Esto también le da por acción de un incremento de dopamina, provocando manía que puede ser tratada con antipsicóticos bloqueadores de dopamina.

Saliencia
La dopamina también puede tener un papel en la saliencia ('perceptibilidad') de los estímulos potencialmente importantes, tales como las fuentes de recompensa o de peligro. Esta hipótesis sostiene que la dopamina ayuda a la toma de decisiones al influir en la prioridad, o el nivel de deseo, de estos estímulos a la persona en cuestión.

[editar] Desórdenes del comportamiento
El bloqueo de los receptores cerebrales de dopamina aumenta (en vez de disminuir) el consumo de drogas. Dado que el bloqueo de dopamina disminuye el deseo, el aumento en el consumo de drogas se podría ver no como un deseo químico sino como un profundo deseo psicológico de "sentir algo'.

Déficit en los niveles de dopamina se han relacionado con el déficit atencional con hiperactividad (DAH) y los medicamentos estimulantes usados exitosamente para tratar el aumento desmedido en los niveles de neurotransmisores de dopamina llevan a la disminución de los síntomas.

Inhibición latente y creatividad
La Dopamina de los circuitos mesolímbicos incrementa la actividad general y la de los centros regulatorios de la conducta, disminuyendo la inhibición latente. Estos tres efectos dan como resultado el incremento de la creatividad en la generación de ideas. Esto ha llevado al modelo trifactorial de la creatividad que incluye el (los) lóbulo (s) frontal (es), el (los) lóbulo(s)temporal (es) y la dopamina mesolímbica. [15]

Relación con la Psicosis
La dopamina anormalmente alta se asocia con psicosis y esquizofrenia.[16] Las neuronas de dopamina en la vía mesolímbica* están particularmente asociadas con estos síntomas. Las pruebas vienen parcialmente del descubrimiento de una clase de drogas llamadas fenotiacinas (que bloquean los receptores de dopamina D2) que pueden reducir los síntomas psicóticos, y parcialmente del descubrimiento de drogas como la anfetamina y cocaína (que son conocidas por incrementar de manera importante los receptores de dopamina) pueden causar psicosis.[17] Por esto, la mayoría de los modernos fármacos antipsicóticos, por ejemplo, Risperidona, están diseñados para bloquear la función de la dopamina en diversos grados.

Uso terapéutico
Artículo principal: Levodopa
Levodopa es un precursor de dopamina usado de varias maneras en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Es co-administrada típicamente con un inhibidor de la decarboxilación periférica (DDC, dopa decarboxilasa), incluyendo la carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la ruta metabólica alternativa de la dopamina por la catecol-O-metil transferasa también son usados. Estos incluyen entacapona y tolcapona.

La dopamina es también usada como una droga inotrópica en pacientes con shock para incrementar el gasto cardiaco y la presión sanguínea

La dopamina y la oxidación de la fruta
Las Polifenol Oxidazas (PPOs) son una familia de enzimas responsables de la oxidación de frutas frescas y vegetales al ser cortados o golpeados. Estas enzimas usan oxígeno molecular(O2) para oxidar varios difenoles a su correspondiente quinonas. El sustrato natural para los PPOs en la banana es la dopamina.El producto de su oxidación, la quinona dopamina se oxida espontáneamente en presencia de otras quinonas.Las quinonas entonces se polimerizan y condensan con amino ácido para formar pigmentos marrones denominados melaninas. Se cree que estas quinonas y melaninas derivadas de la dopamina podrían ayudar a proteger a las frutas y vegetales dañados de bacterias y hongos.

Otros datos
Este neurotransmisor cerebral se relaciona con las funciones motrices, las emociones y los sentimientos de placer.
Controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, así como los de regular ciertas secreciones hormonales, de mandar información a células del mesoencéfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema límbico. Estos dos últimos sistemas tienen una función muy importante en la vida emocional de las personas y su mal funcionamiento es característico en algunos tipos de psicosis.

La dopamina aumenta la presión arterial. A dosis bajas aumenta el filtrado glomerular y la excreción de sodio. Es precursor de la adrenalina y de la noradrenalina, y además es compuesto intermediario en el metabolismo de las tiroxinas.

Inhibe la producción de prolactina en la lactancia. La succión del pezón desencadena un aumento rápido de producción de prolactina, sin embargo, al final de la lactancia, con las separaciones entre las tomas y la secreción de dopamina se provoca la interrupción de la leche.

La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50 % de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinación motora. En esta enfermedad, las neuronas productoras de dopamina van degenerando lentamente, y aunque se desconocen las causas de esta degeneración neuronal, algunos casos parecen estar muy relacionados con la toxicidad de ciertos compuestos químicos, como los pesticidas.[cita requerida] Por el contrario, la esquizofrenia se asocia con un aumento excesivo en los niveles de dicho neurotransmisor.

Véase también
Adicción
Anfetamina
Antipsicótico
Catecolamina
Catecol-O-metil transferasa
Condicionamiento clásico
Condicionamiento operativo
Cocaína
Enfermedad de Parkinson
Esquizofrenia
Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia
Inhibidores de la entrada de dopamina
Metilfenidato
Neurotransmisor
Prolactinoma
Selegilina